В переполненной комнате в конференц-центре McCormick Place в Чикаго Марк Р. Гилберт, профессор нейроонкологии в Техасском университете MD Andersen Centre в Хьюстоне, представил результаты клинического пробного тестирования препарата Авастин у больных, с недавно диагностированным диагнозом глиобластомы, агрессивной опухоли мозга. В двух предыдущих небольших исследованиях пациентов с рецидивом рака головного мозга опухоли уменьшались, и болезнь, казалось, отступала на несколько месяцев, когда пациентам давали препарат-антитело, таргетирующее кровоснабжение этих быстрорастущих масс раковых клеток.

Но к удивлению многих, исследование доктора Р. Гилберта не обнаружило различий в выживаемости между теми, кто получал Авастин, и тех, кто получал плацебо.

Хотя результат был неутешительным, исследование представляет собой победу науки над догадками.

Что касается клинических испытаний, то исследования доктора Р. Гилберта являлись «золотым стандартом».

Каждое более раннее испытание было одноруким, что означало, выражаясь малопонятным жаргоном клинических испытаний, что не было никакой группы для сравнения.

В исследованиях доктора Гилберта более 600 больных раком мозга были случайным образом разделены на две равномерно сбалансированные группы: группа вмешательства (те, кто получал Авастин наряду со стандартом лечением) и контрольная группа (те, кто получил последнее и плацебо). Более того, исследование было «двойным слепым» — ни пациенты ни врачи не знали кто к какой группе относится до того момента, пока результаты не были оценены.

Главная центральная часть системы допинг-контроля страны — случайное контрольное испытание сработало.

За одним исключением — после исследования врачи не имели больше ясности, как лечить пациентов с раком мозга, чем до него. Некоторые пациенты действительно добивались большего успеха на препарате, и действительно, врачи и пациенты настаивают, что некоторые, кто принимают Авастин, существенно бьют средние значения. Но исследование было не в состоянии обнаружить клетки-респондеры на пути, не говоря уже о том, что подсчитать разницу. (Доктор Гильберт работает над тем, чтобы понять это в настоящее время).

Действительно, даже после того, как около 400 клинических испытаний различных раковых заболеваний завершены, является неясным, почему Авастин работает (или не работает) для каждого отдельно взятого пациента.

«Несмотря на просмотр сотен потенциальных прогностических биомаркеров, в настоящее время у нас нет метода предсказания, кто ответит на воздействие Авастина, а кто нет», — говорит пресс-секретарь компании Genentech, подразделения швейцарского фармацевтического гиганта Рош, которое производит препарат.

То, что мы можем быть до сих пор настолько не уверены в препарате с годовым оборотом в 6 млрд после 16 лет испытаний на десятках тысяч пациентов — само по себе невероятно. И все же это норма, а не исключение. Мы столь же озадачены массой других долгосрочных исследовательских тестов: нейропроективных препаратов для лечения инсульта, эритропоэз-стимулирующих агентов для анемии, противовирусного препарата Тамифлю и т.д.

Исследователи приходят к пониманию того, насколько индивидуализированы человеческая физиология и патология организма на самом деле. На генетическом уровне опухоли одного человека с раком поджелудочной железы почти наверняка будут идентичны любой другой. Даже при более широко распространенном заболевании, как, например, высокий уровень холестерина, вариабельность между людьми может быть очень большой. А это означает, что любые два пациента могут иметь совершенно разную реакцию на препарат.

Эта одна из причин, почему, несмотря на строгий контроль клинических испытаний, 16 новых лекарств были изъяты с рынка с 2000 по 2010 гг.

Испытание лекарственного препарата на человеке делится на три этапа. Во-первых, исследователи оценивают безопасность нового экспериментального соединения на небольшом количестве людей, определяя лучший способ введения его и оптимизации дозы. Во второй фазе исследователи дают препарат большему числу пациентов, продолжая следить за его безопасностью, чтобы оценить, работает ли агент.

«Работает» в данном случае в самом широком смысле этого слова. Видя, что препарат не имеет никакого положительного эффекта вообще, уже можно говорить о том, что это значительно снижает уровень связанного с болезнью маркера в крови. Зачастую этого достаточно, чтобы переместить препарат в фазу III. Несмотря на это, большинство экспериментальных препаратов терпят неудачу, прежде чем доберутся до фазы III.

Те немногие препараты, которые добираются на фазы III, тестируются на безопасность и эффективность на сотнях или тысячах пациентов, о чем писалось выше. Проводятся строгие стратегические тесты, чтобы продемонстрировать подлинность преимуществ препарата.

«Когда вы проводите какое-либо испытание, вы в действительности пытаетесь ответить на вопрос об истинности вселенной, — говорит Хал Баррон, главный врач и руководитель глобального развития Genetech компании Рош. — И, конечно, мы не можем знать, что произойдет. И поэтому мы пытаемся провести эксперимент на мировой субпопуляции, которая, как мы думаем, распространяется на всю вселенную, то есть пациентов, которые буду использовать этот препарат».

Это очень трудная вещь для понимания. Правила, которые регулируют включения в исследования, в конечном итоге, создают исследуемые группы, которые состоят из пациентов неизменно гораздо моложе, имеющих меньше осложнений и гораздо меньшей степени подвергнутых медицинскому воздействию, чем те, кто, скорее всего, будет использовать этот препарат.

Примерно 53 % всех новых диагнозов рака, например, среди людей 65 лет и старше. Но эта возрастная группа составляет 33 % участников клинических испытаний лекарственных препаратов от рака.

Даже если клинические исследователи могли бы совместить демографические показатели участников групп и вероятных пользователей этих лекарств, ни одна группа экспериментальных добровольцев не соответствовала биологическому разнообразию возможных потребителей препарата.

Производители препарата хорошо осознают эту проблему. Так каково же решение? Для подтипов заболевания, которые уже известны, может быть возможным проводить небольшие клинические испытания и регистрировать только тех, кто имеет соответствующие генетические или молекулярные характеристики.

Но этот подход является медленным и трудным. Вместо того чтобы отбирать пациентов по горсткам десятилетиями в рамках старых клинических испытаний, было бы лучше изменить сами испытания.

Марк Гилберт, со своей стороны, даже согласится на что-нибудь более простое в своем следующем исследовании глиобластомы. Его определение успешного клинического испытания? «В конце концов, — говорит он, — независимо от результата, вы что-то узнали».