Описание товара

Действующее вещество:

Эверолимус (Everolimus)

Клинико-фармакологическая группа

Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, ингибитор передачи пролиферативного сигнала.

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части РI3К/АКТ-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов.

Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор элонгации эукариотных клеток 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4E-BP1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста – СЭФР). Сигнальная передача через mTORC1 регулируется генами-супрессами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). При туберозном склерозе, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации в одном или обоих генах TSC1и TSC2 ведут к образованию множественных гамартом различных локализаций.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении препарата выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4.9 месяцев.

В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания.

Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

При назначении эверолимуса или плацебо пациентам с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34.2% по сравнению с 8.9%. У пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями легкого или ЖКТ, получавших октреотид пролонгированного действия совместно с эверолимусом или плацебо, выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев достигла 47.2% и 37.4% соответственно.

Активация mTOR сигнального пути – ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является PI3K/AKT/mTOR путь, который активизирован в клетках рака молочной железы, первично-резистентных или потерявших чувствительность к эндокринной терапии ингибиторами ароматазы или антиэстрогенными препаратами. Исследования показали, что ингибитор mTOR эверолимус (RAD001) при раке молочной железы с активацией пути PI3K/AKT/mTOR может восстанавливать чувствительность опухоли к эндокринной терапии. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования в 2.6 раз и соответственно на 64% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.

Назначение эверолимуса пациентам с ангиомиолипомой почки/почек, ассоциированной с туберозным склерозом, ведет к статистически значимому уменьшению объема новообразования и к замедлению прогрессирования ангиомиолипомы.

У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с туберозным склерозом, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% больных объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% – не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) C_max эверолимуса в крови достигается через 1-2 ч. При приеме препарата от 5 до 10 мг ежедневно или еженедельно C_max в крови изменяется пропорционально дозе. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг в неделю и выше возрастание C_max происходит в меньшей степени, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата.

При приеме препарата Афинитор в дозе 10 мг с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось уменьшение C_max и AUC препарата соответственно на 54% и 22%. Пища с низким содержание жиров снижала C_max и AUC на 42% и 32% соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации эверолимуса.

Распределение

Процентное отношение концентраций эверолимуса в крови и в плазме крови, которое является зависимым от его концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его концентрации в крови при концентрациях, регистрируемых в крови больных раком, принимающих Афинитор в дозе 10 мг/сут.

Связывание с белками плазмы составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.

В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проницаемость эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ показано также у животных при введении препарата внутрь.

После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC_0-t были пропорциональны дозе препарата при дозах от 5 до 10 мг в сут и от 5 до 70 мг в неделю. Равновесное состояние достигалось в пределах 2 недель при ежедневном приеме эверолимуса. C_max эверолимуса была пропорциональна дозе при приеме препарата в дозах от 5 до 10 мг в сут или в неделю. При дозах 20 мг в неделю и выше возрастание C_max было менее выраженным. Т_max в плазме крови составляло 1-2 ч. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC_0-t и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. T_1/2 эверолимуса составляет около 30 ч.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены 6 основных метаболитов эверолимуса: 3 моногидроксилированных метаболита, 2 продукта гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз, поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного вещества.

Выведение

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушениями функции печени при приеме эверолимуса системное воздействие препарата повышается в 1.6, 3.3 и 3.6 раз соответственно при печеночной недостаточности легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени.

Не выявлено существенного влияния величины КК (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс эверолимуса у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Посттрансплатационные нарушения функции почек (КК от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных после трансплантации органов.

Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, противопоказано.

У пациентов с СЭГА индивидуальная равновесная минимальная терапевтическая концентрация (C_min) эверолимуса была прямо пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1.35-14.4 мг/м².

У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение C_min эверолимуса нормализованное к дозе в мг/м² у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.

Не выявлено существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (от 4.8 до 54.7 л/ч) после прием препарата внутрь.

После приема препарата внутрь клиренс эверолимуса у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается. По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов при приеме препарата внутрь клиренс эверолимуса был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.

Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и C_min эверолимуса в крови в равновесном состоянии после ежедневного приема препарата в дозе 5 мг или 10 мг.

Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значениях C_min эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.

У пациентов с СЭГА было показано, что увеличение C_min в 2 раза ведет к уменьшению размера опухоли на 13%, при этом статистически значимым считается уменьшение размера опухоли на 5%.

Дозировка

Афинитор следует принимать внутрь 1 раз/сут ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Если пациенты по состоянию здоровья не могут проглотить таблетку целиком, Афинитор рекомендовано полностью растворить в стакане с водой (примерно 30 мл), осторожно помешивая, непосредственно перед приемом. После приема стакан рекомендуется ополоснуть тем же количеством воды и получившийся раствор выпить, чтобы обеспечить прием полной дозы препарата.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии: распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

Рекомендуемая доза препарата Афинитор составляет 10 мг 1 раз/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций следует снизить дозу препарата Афинитор на 50% и/или временно прекратить терапию препаратом до разрешения клинической симптоматики нежелательных реакций с последующим восстановлением применения препарата в исходной дозе.

В таблице 1 отражены рекомендации по изменению дозы препарата при развитии нежелательных реакций. Тактика ведения пациента должна основываться на индивидуальной оценке пользы и риска с учетом особенностей каждого больного.

Таблица 1. Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор при развитии нежелательных реакций

 

Степень тяжести1	Рекомендации по изменению дозы и коррекции нежелательных реакций2
Неинфекционный пневмонит
Степень 1	Изменение дозы не требуется. Контроль состояния.
Степень 2	Прекращение терапии препаратом Афинитор, исключение инфекционного процесса, при необходимости назначение ГКС до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. Прекращение терапии препаратом Афинитор, если снижения симптомов до 1 степени не наступило в течение 3 недель.
Степень 3	Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени, исключение инфекционного процесса, при необходимости назначение ГКС. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе.
Степень 4	Прекращение терапии препаратом Афинитор, исключение инфекционного процесса, при необходимости назначение ГКС.
Стоматит
Степень 1	Изменение дозы не требуется. Полоскание рта неспиртосодержащими или водно-солевыми растворами (0.9%) несколько раз в день.
Степень 2	Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. При повторном развитии симптомов стоматита до 2 степени – прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в прежней дозе. Лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин, бутиламинобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без ГКС для наружного применения3.
Степень 3	Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. Лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин, бутиламинобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без ГКС для наружного применения3.
Степень 4	Прекращение терапии препаратом Афинитор. Лечение стоматита соответствующими методами.
Другая негематологическая токсичность (исключая метаболические нарушения)
Степень 1	Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
Степень 2	Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. При непереносимости симптомов – прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в прежней дозе.
Степень 3	Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения симптомов до 1 степени. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе
Степень 4	Прекращение терапии препаратом Афинитор, лечение соответствующими методами.
Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия)
Степень 1	Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
Степень 2	Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
Степень 3	Временное прекращение терапии препаратом Афинитор. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.
Степень 4	Прекращение терапии препаратом Афинитор, лечение соответствующими методами.
1Степени тяжести: 1 = слабые симптомы; 2 = умеренные симптомы; 3 = тяжелые симптомы; 4 = жизнеугрожающие симптомы.2 Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей. 3 Избегать применения препаратов, содержащих пероксид водорода, йод и производные чабреца при лечении стоматита (могут провоцировать усиление изъязвления в ротовой полости).

При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор следует снизить на 50%. У пациентов, получающих Афинитор в дозе 2.5 мг/сут, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день. Дальнейшее снижение дозы может потребоваться при развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций.

При назначении препарата Афинитор одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться на основании фармакокинетических данных увеличение дозы с 10 мг до 20 мг/сут с шагом в 5 мг (1 раз в 7-14 дней). Предполагается, что при указанном изменении дозы препарата Афинитор значение AUC будет соответствовать AUC, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента CYP3A4, отсутствуют. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу препарата Афинитор следует вернуть к исходной.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3 лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли

Пациентам, получающим терапию эверолимусом по поводу СЭГА, следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови. Титрование дозы может потребоваться для достижения оптимального терапевтического эффекта. Дозы, которые хорошо переносятся и эффективны, отличаются от пациента к пациенту. Сопутствующая терапия противоэпилептическими препаратами может влиять на метаболизм эверолимуса и индивидуальную переносимость препарата.

Начальная доза препарата определяется исходя из площади поверхности тела, рассчитанной по формуле Дюбуа.

Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4.5 мг/м² , округленная до ближайшей дозировки препарата Афинитор. Таблетки препарата Афинитор различных дозировок можно комбинировать для получения необходимой дозы.

Концентрацию эверолимуса в крови следует оценить приблизительно через 2 недели после начала лечения. C_min препарата в крови должна находиться в диапазоне 3-15 нг/мл. Доза может быть увеличена для достижения большей концентрации в пределах терапевтического диапазона с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости препарата. Если концентрация эверолимуса ниже 3 нг/мл, доза препарата может быть увеличена на 2.5 мг/сут каждые 2 недели с учетом переносимости препарата.

После начала терапии препаратом Афинитор объем опухоли СЭГА следует оценивать каждые 3 месяца. При индивидуальном подборе дозы следует учитывать ответ опухоли на лечение, концентрацию эверолимуса в крови и индивидуальную переносимость препарата.

Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций может потребовать временного уменьшения дозы или прекращения терапии. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей (см.таблицу 1). У пациентов, получающих Афинитор в дозе 2.5 мг/сут, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день.

При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор следует снизить на 50%. Дальнейшее снижение дозы может потребоваться при развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций. Концентрацию эверолимуса следует проконтролировать через 2 недели после присоединения к терапии умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов Р-гликопротеина. При прекращении терапии умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор следует вернуть к исходной и через 2 недели определить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

При назначении препарата Афинитор одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, противоэпилептическими препаратами) может потребоваться увеличение дозы препарата Афинитор для достижения терапевтической концентрации 3-15 нг/мл. Если концентрация эверолимуса ниже 3 нг/мл и препарат хорошо переносится пациентом, суточную дозу можно увеличивать на 2.5 мг каждые 2 недели, при этом следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу препарата Афинитор следует вернуть к исходной, и через 2 недели определить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА

У пациентов с СЭГА следует мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови с использованием валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 2 недели после начала терапии, после любого изменения дозы препарата или присоединения к терапии ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 или появления признаков нарушения функции печени. С_min эверолимуса в крови должна находиться в пределах 3-15 нг/мл. Дозу необходимо титровать до достижения значения минимальной терапевтической концентрации (3-15 нг/мл) с учетом переносимости терапии пациентом. Дозу можно увеличивать для достижения более высокой концентрации препарата в крови (в диапазоне терапевтической) и оптимального терапевтического эффекта, при этом необходимо учитывать переносимость препарата пациентом.

Пациенты в возрасте до 18 лет

При лечении СЭГА у детей и подростков рекомендованные дозы такие же, как для лечения взрослых пациентов с СЭГА.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке или метастатических нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, при гормонозависимом распространенном раке молочной железы, при ангиомиолипоме почки, ассоциированной с туберозным склерозом у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7.5 мг/сут. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза – 2.5 мг/сут. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда потенциальная польза превышает риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2.5 мг/сут.

При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом Афинитор у пациентов старше 18 лет при нарушениях функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью): – 75% от дозы рассчитанной по площади поверхности тела (округленное до ближайшей дозировки). При нарушениях функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью): – 25% от дозы рассчитанной по площади поверхности тела (округленное до ближайшей дозировки). При нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью): лечение препаратом противопоказано.

Концентрацию эверолимуса в цельной крови следует определить приблизительно через 2 недели после начала лечения или после любого изменения функции печени (по классификации Чайлд-Пью). Следует титровать дозу для достижения концентрации препарата в диапазоне от 3 до 15 нг/мл. Доза может быть увеличена для достижения большей концентрации в пределах терапевтического диапазона с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости препарата. Если концентрация эверолимуса ниже 3 нг/мл, доза препарата может быть увеличена на 2.5 мг/сут с учетом переносимости препарата.

Передозировка

О случаях передозировки препарата не сообщалось. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Лечение: в случае передозировки необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию.

Лекарственное взаимодействие

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-гликопротеина, обеспечивающего выделение из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином.

In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора CYP3A4 и смешанного ингибитора CYP2D6.

Препараты, которые способны повышать концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при одновременном применении с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-гликопротеина (уменьшение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 или Р-гликопротеина (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромиции, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).

Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение С_mах и AUC соответственно в 4.1 и 15.3 раз) у здоровых добровольцев при совместном применении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина.

Необходима осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или ингибиторами Р-гликопротеина.

При применении вместе с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор следует уменьшить.

Системная биодоступность препарата у здоровых добровольцев возрастала при одновременном применении с эритромицином (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина; С_mах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4.4 раза); с верапамилом (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина; С_mах и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2.3 и 3.5 раза); с циклоспорином (субстрат CYP3A4 и ингибитор Р-гликопротеина; С_mах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1.8 и 2.7 раза).

К другим умеренным ингибиторам CYP3A4 и Р-гликопротеина, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол) и некоторые блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем).

Не было выявлено различий в C_min эверолимуса, применяемого в ежедневной дозе 5 мг или 10 мг, при применении совместно или без субстратов изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина.

Совместное применение со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A4 совместно или без ингибиторов Р-гликопротеина не оказывало влияние на C_min эверолимуса, применяемого в ежедневной дозе 5 или 10 мг.

Препараты, которые способны уменьшать концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при применении с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-гликопротеина (увеличение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина. При необходимости применения препарата Афинитор вместе с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина (например, рифампицином или рифабутином) дозу препарата следует увеличить.

У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и уменьшение С_mах на 58% и АUС на 63%.

Другие сильные индукторы CYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, зверобой продырявленный; ГКС, в т.ч. дексаметазон, преднизон, преднизолон; некоторые противосудорожные средства – карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ – эфавиренз, невирапин).

Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии

У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (не является субстратом CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат CYP3A4) на клиренс эверолимуса.

In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм циклоспорина (субстрата CYP3A4) и проявлял свойства смешанного ингибитора метаболизма декстрометорфана (субстрата CYP2D6). С_mах эверолимуса в равновесном состоянии при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг/сут или 70 мг/нед. в среднем была более чем в 12-36 раз ниже значений K_i эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.

Комбинированное применение эверолимуса и мидазолама приводит к увеличению C_max мидазолама на 25% и возрастанию AUC(0-inf) мидазолама на 30%, при этом метаболическое отношение AUC (1-гидроксимидазолам/мидазолам) и T_1/2 мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, что повышенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса в ЖКТ, когда оба препарата принимаются в одно и то же время. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность одновременно принимаемых внутрь лекарственных средств, которые являются субстратами изофермента CYP3A4. Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например, в/в, п/к и трансдермально.

Совместное применение эверолимуса и экземестана приводит к увеличению C_max и С_2ч последнего соответственно на 45% и 71%. Тем не менее, соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах терапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространенным раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавших соответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличения частоты развития побочных эффектов. Маловероятно, чтобы увеличение концентрации экземестана оказывало влияние на эффективность и безопасность эверолимуса.

Комбинированное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит к увеличению C_min октреотида, оказывающее незначительное влияние на клинический эффект эверолимуса у пациентов с метастазирующими нейроэндокринными опухолями.

Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию эверолимуса

Следует избегать одновременного применения эверолимуса с грейпфрутом, грейпфрутовым соком, плодами карамболы (тропической звезды), горьким апельсином и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Афинитор вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Беременность и лактация

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Во время терапии препаратом Афинитор и как минимум в течение 2 месяцев после лечения пациентам следует использовать надежные методы контрацепции.

Побочные действия

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы

При применении препарата наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥10%) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, диарея, повышенная утомляемость, инфекции, астения, тошнота, периферические отеки, снижение аппетита, головная боль, пневмонит, изменение восприятия вкуса, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, рвота, зуд, кашель, одышка, сухость кожи, поражение ногтей и повышение температуры тела. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4 степени тяжести (частота ≥2%) были: стоматит, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, пневмонит и сахарный диабет.

Определение частоты нежелательных реакций, возникавших при приеме препарата Афинитор в дозе 10 мг/сут: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – инфекции (оппортунистические инфекции, обострение вирусного гепатита В).

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – снижение аппетита, уменьшение массы тела; часто – дегидратация.

Со стороны эндокринной системы: часто – обострение имеющегося сахарного диабета; нечасто – впервые выявленный сахарный диабет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – кровотечения, повышение АД; нечасто – тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: очень часто – изменение восприятия вкуса, головная боль, головокружение; нечасто – потеря